Зиконотид полиацетат, предлаган на пазара като Priialt, е 27-аминокиселина, тридисулфиден пептиден токсин, синтезиран от морския охлюв Conus Magus от Южния Тихи океан. Това е първият от нов клас невротерапевтични лекарства, принадлежащи към блокерите на калциевите канали от N-тип (NCCB). Той селективно се свързва с N-тип електрочувствителни калциеви канали в дендрити и аксонови терминали, като по този начин инхибира първоначалните ноцицептивни стимули. Той е показан за пациенти с силна хронична болка, които се нуждаят от интратекално лечение и които имат лоша толерантност или лоша ефикасност към други аналгетични методи, като системни аналгетици или интратекален морфин. "Интратекалният зиконотид полиацетат е ефективен за лечение на постхерпетична невралгия, болка в фантомните крайници, свързана с ХИВ невропатична болка, огнеупорна болка в рака и постхирургична болка."
Зиконотидът полиацетат е синтетичен ω-mⅶa конотоксин, първоначално докладван като полипептиден компонент на халюциногенен конотоксин. Неговата последователност на аминокиселини се състои от 25 аминокиселини: cys-lys-gly-lys-gly-ala-lys-cys-ser-arg-leu-met-tyr-asp-cys-thr-gly-ser-cys-arg-scr-gly-lya-cys-amise. Фармакологичната активност на този полипептид зависи от непокътнати дисулфидни връзки и тези връзки са ключови детерминанти на молекулната структура. 3D структурата на зиконотид полиацетат се получава чрез ЯМР. Дисулфидът се свързва C1-C16, C8-C20 и C15-C25 сгъват полипептида в ω-кръстовище, показвайки характеристиките на ω-семейството. В допълнение, в структурата присъства 3-верижна β-гъст, което допълнително повишава неговата стабилност. Повърхността на зиконотид полиацетат показва висока степен на хидрофилност поради взаимодействието на заряда и полярността на аминокиселините.
Структурата на Ziconotide полиацетат показва своя потенциал като лекарство: Първо, дължината на аминокиселинната последователност и сгъването му за формиране на активната структура предоставя нови възможности за изкуствен синтез и клинично приложение; Второ, хидрофилността на молекулата улеснява формирането на хидратирана лекарствена форма; Трето, стабилността на зиконотид полиацетат може да бъде повлияна от окислителни средства или редуциращи агенти като кислород поради дисулфидната връзка и метионина в позиция 12; И накрая, относителният му размер и хидрофилността ограничават способността му да прониква в тъканите, което означава, че зиконотидът полиацетат може да бъде доставен директно в клетъчната област на целевата терапия за оптимални резултати. Фармакологични действия
Интратекалният зиконотид полиацетат е ефективен при някои модели на гризачи на болка, като възпалителна болка и хронична невропатична болка. В допълнение, тези резултати също ясно изтъкват, че Ziconotide полиацетат постига своя аналгетичен ефект, като действа върху целта на N-VSCC.
Клиничният механизъм на действие на това лекарство е неизвестен. Проучванията върху животни показват, че той може да се свързва и да блокира калциевите канали от N-тип в повърхностния първичен ноцицептивен аферентен нерв в гръбначния дорзален рог, като по този начин инхибира освобождаването на възбуждащи невротрансмитери от терминалите на първичния аферентен нерв, за да се противопостави на възприемането на нараняване.
Структурата на зиконотид полиацетат се състои от три дисулфидни връзки, образуващи компактна и твърда структура и съдържащи четири асиметрични бримки. Това му позволява да се свързва с NCC с висок афинитет и селективност, като по този начин обратимо блокира притока на калциеви йони и инхибира възбудимостта на невроните и освобождаването на невротрансмитер. Проучванията върху животни показват, че зиконотидният полиацетат е в състояние да намали болката в експериментален модел на плъхове по обратим и зависим от дозата начин. В допълнение, Ziconotide полиацетат може да има специфични ефекти върху рецепторите на болката. Когато се прилага директно върху мястото на увреждане на нервите при плъхове, циконотид полиацетат намалява термичната хипералгезия и механично задейства болка, но не оказва влияние върху нормалните нерви на плъхове. Зиконотидът полиацетат не води до толеранс на аналгетичния ефект, когато се прилага на плъхове чрез интратекална инжекция. За разлика от морфина, интратекалното инжектиране на зиконотиден полиацетат не предизвиква респираторна депресия при плъхове, когато се използва антиноцицептивна доза. "След интратекално приложение на зиконотид полиацетат (1, 5, 7,5 или 10 мкг на час) при 24 пациенти с хронична болка, без доза - или свързани с времето промени в дихателната честота, пулса и кръвното налягане и не се наблюдават промени в физическите или психическите оценки." Изследванията in vitro показват, че зиконотидът полиацетат частично блокира освобождаването на норепинефрин, без да засяга освобождаването на GABA и глутамат, и не блокира никотиновите ацетилхолинови рецепторни йонни канали в невроните.
Време за публикация: 2025-07-16