Пептидните лекарства обикновено се определят като полимери, съставени от амидни връзки с по -малко от 40 аминокиселинни остатъка. Поради високата активност на рецепторите и селективността на пептидните лекарства с нисък риск от странични ефекти, има силен интерес към пептидите от фармацевтичната индустрия. През този период имаше и много звездни лекарства, които бяха концентрирани главно в индустрията на метаболитните заболявания, като GLP-1 аналогов сомалутид, стомашен инхибиторен пептид (GIP) глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) тесипаратид и други агонисти с двоен рецептор. В допълнение, с нарастването на PDC и RDC лекарства. Понастоящем методите на приготвяне на полипептидни лекарства включват основно химичен синтез и биологична ферментация. Биоферментацията се използва главно за получаване на дълги пептиди. Предимствата са ниски производствени разходи, но неспособността да се въведат неестествени аминокиселини в пептидната последователност и неспособността да се извършват различни декорации на пептидната верига. Следователно приложението му също е значително ограничено. Методите за химичен синтез включват синтез на твърда фаза и синтез на течна фаза. Синтезът на твърда фаза има значително предимство пред синтеза на течна фаза: за реакцията може да се използва излишък от материал за осигуряване на пълно свързване. Излишките аминокиселини, средствата за свиване и страничните продукти могат да бъдат отстранени чрез прости операции за почистване, като се избягват сложни операции след обработка и пречистване и подобряване на ефективността на работната работа, така че методът на синтез на твърда фаза е най-широко използваният. „Суровините на химическия синтез за синтеза на пептиди включват изходни материали, реагенти и разтворители.“ Качеството им, особено качеството на първоначалния материал, може да има различно влияние върху качеството на API. Стартовият материал се отнася главно до гарантираните производни на аминокиселини за модифицирани мастни киселини, полиетилен гликол и др. Като важни структурни фрагменти, те се класифицират като материали в структурата на API, което е пряко свързано с качеството на API. Следователно трябва да се съсредоточим върху контрола на изходния материал.
I. Рационализирайте първоначалния избор на материали
ICHQ11 ясно предлага, че ако химически продукт, продаден на пазара, се използва като първоначална суровина, кандидатът обикновено не е необходимо да обсъжда своята разумност. Химическите продукти, продавани на пазара, обикновено могат да се използват не само като изходни материали за лекарства, но също така могат да се продават на нефармацевтични пазари. Персонализираните и синтезирани съединения не принадлежат към химическите продукти, продавани на пазара. Въпреки че няма немедицински пазар, който да защитава аминокиселините, които да отговарят на дефиницията на ICHQ11 за химикали, продавани на пазара, те са компактни, химически отчетливи и структурно ясни, лесни за изолиране и пречистване и могат да бъдат идентифицирани и тествани по общи аналитични методи. Те имат стабилни химични свойства и са лесни за съхранение, транспортиране и синтезиране
II. Контрол на съответните вещества в изходния материал
Гореспоменатите защитни аминокиселини са включени в структурата на API като важна структурна част, която е пряко свързана с качеството на API. Следователно, ние трябва строго да контролираме съдържанието на примесите в първоначалния материал, да разберем трансформацията и отстраняването на тези примеси в установения процес и накрая да изясним връзката между тях и примесите в API.
Разбиране на изходните материали на полипептидни лекарства
Трето, остатъците от разтворителя в първоначалния материал
Като цяло, като се има предвид специфичността на твърдото фазово генериране на пептиди, голямо количество разтворител ще се използва за почистване на пептидната смола след завършване на всяка стъпка на свързване на аминокиселини и откъсване от защита. Суровите пептиди, получени чрез напукване на пептидната смола, също ще бъдат направени чрез HPLC и замразяване. По този начин, има малък риск малкото количество разтворител, прикрепено към защитните аминокиселини, да бъде доставено до крайния API. Трябва обаче да се обърне специално внимание на остатъците от ацетат, бутилацетат и алкохолни разтворители, тъй като тези разтворители могат да причинят странични ефекти с активни аминокиселини или пептидни вериги по време на активно свързване на аминокиселини. Например, по време на свързване на аминокиселини, остатъчната оцетна киселина ще реагира с откритата амино група върху пептидната верига, което води до затворения край на пептидната верига; По време на активността на аминокиселините остатъчният алкохолен разтворител може да реагира с активната карбоксилна група, което води до пасивация на активната аминокиселина, намалявайки еквивалента на аминокиселината и в крайна сметка да доведе до непълно свързване на аминокиселини и липса на пептидни примеси. Компанията контролира бутилацетат, алкохол, метанол и оцетна киселина в COA, като пример приема аминокиселина от Zheng Yuan Biochemical. Стандартът за бутилацетат е ≤0,5% бутилацетат, който всъщност е открит на 0,10%. Според ICHQ3C, бутилацетат за три вида разтворители, задайте стандарта за 0,5% или по -малко в съответствие с изискванията на ICHQ3C, но като се има предвид, че ацетилирането на амино ацетат на бутила ацетат може да доведе до риск, също се занимава с бутил ацетат за стандартизиране на изследванията, за да се определят по -подходящи стандарти.
Време за публикация: 2025-07-02