Пептидните лекарства обикновено се определят като полимери, съставени от амидни връзки с по-малко от 40 аминокиселинни остатъка.Поради високата рецепторна активност и селективността на пептидните лекарства с нисък риск от странични ефекти, има силен интерес към пептидите от фармацевтичната индустрия.През този период имаше и много звездни лекарства, които бяха концентрирани главно в индустрията за метаболитни заболявания, като GLP-1 аналог сомалутид, стомашен инхибиторен пептид (GIP), глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) тезипаратид и други двойни -рецепторни агонисти.В допълнение, с нарастването на PDC и RDC лекарства.Понастоящем методите за получаване на полипептидни лекарства включват главно химичен синтез и биологична ферментация.Биоферментацията се използва главно за получаване на дълги пептиди.Предимствата са ниските производствени разходи, но невъзможността да се въведат неестествени аминокиселини в пептидната последователност и невъзможността да се извършват различни декорации на пептидната верига.Следователно приложението му също е силно ограничено.Методите за химичен синтез включват синтез в твърда фаза и синтез в течна фаза.Синтезът в твърда фаза има значително предимство пред синтеза в течна фаза: за реакцията може да се използва излишък от материал, за да се осигури пълно свързване.Излишните аминокиселини, агенти за свиване и странични продукти могат да бъдат отстранени чрез прости почистващи операции, като се избягват сложни операции за последваща обработка и пречистване и се подобрява ефективността на работа, така че методът на твърдофазен синтез е най-широко използваният.„Суровините за химичен синтез за синтеза на пептиди включват изходни материали, реагенти и разтворители.“Тяхното качество, особено качеството на първоначалния материал, може да има различно влияние върху качеството на API.Изходният материал се отнася главно до гарантираните аминокиселинни производни за модифицирани мастни киселини с пептидна верига, полиетилен гликол и др. Като важни структурни фрагменти, те се класифицират като материали в структурата на API, което е пряко свързано с качеството на API.Следователно трябва да се съсредоточим върху контрола на изходния материал.
I. Рационализирайте първоначалния избор на материал
ICHQ11 ясно предлага, че ако химически продукт, продаван на пазара, се използва като първоначална суровина, заявителят обикновено не е необходимо да обсъжда неговата разумност.Химическите продукти, продавани на пазара, обикновено могат да се използват не само като изходни материали за лекарства, но могат да се продават и на нефармацевтични пазари.Персонализираните и синтезирани съединения не принадлежат към химическите продукти, продавани на пазара.Въпреки че няма немедицински пазар, който да защитава аминокиселините, за да отговарят на дефиницията на ICHQ11 за химикали, продавани на пазара, те са компактни, химически различни и структурно чисти, лесни за изолиране и пречистване и могат да бъдат идентифицирани и тествани чрез общи аналитични методи .Те имат стабилни химични свойства и са лесни за съхранение, транспорт и синтез
II.Контрол на съответните вещества в изходния материал
Гореспоменатите защитни аминокиселини са включени в структурата на API като важна структурна част, която е пряко свързана с качеството на API.Следователно трябва стриктно да контролираме съдържанието на примеси в първоначалния материал, да разберем трансформацията и отстраняването на тези примеси в установения процес и накрая да изясним връзката между тях и примесите в API.
Разбиране на изходните полипептидни лекарства
Трето, остатъкът от разтворителя в първоначалния материал
Като цяло, като се има предвид спецификата на генерирането на пептиди в твърда фаза, голямо количество разтворител ще бъде използвано за почистване на пептидната смола след завършване на всяка стъпка на аминокиселинно свързване и отделяне от защита.Суровите пептиди, получени чрез крекинг на пептидната смола, също ще бъдат направени чрез HPLC и изсушени чрез замразяване.По този начин има малък риск малкото количество разтворител, свързано със защитните аминокиселини, да бъде доставено до крайния API.Трябва обаче да се обърне специално внимание на остатъците от ацетат, бутил ацетат и алкохолни разтворители, тъй като тези разтворители могат да причинят странични ефекти с активни аминокиселини или пептидни вериги по време на активно свързване на аминокиселини.Например, по време на аминокиселинното свързване, остатъчната оцетна киселина ще реагира с откритата аминогрупа на пептидната верига, което води до затворен край на пептидната верига;По време на аминокиселинната активност, остатъчният алкохолен разтворител може да реагира с активната карбоксилна група, което води до пасивиране на активната аминокиселина, намаляване на еквивалента на аминокиселината и в крайна сметка води до непълно аминокиселинно свързване и липса на пептидни примеси.Компанията контролира бутил ацетат, алкохол, метанол и оцетна киселина в COA, като взема за пример аминокиселина от Zheng Yuan Biochemical.Стандартът за бутилацетат беше ≤0,5% бутилацетат, който всъщност беше открит като 0,10%.Според ICHQ3C бутилацетатът за три вида разтворители определя стандарта за 0,5% или по-малко в съответствие с изискванията на ICHQ3C, но като се има предвид, че амино ацетилирането на бутилацетат може да доведе до риск, също се занимавайте с бутилацетат, за да стандартизирате изследванията , за определяне на по-подходящи стандарти.
Време на публикуване: 29 август 2023 г